蛋白质芯片技术在肿瘤检测中的应用

蛋白质芯片技术在肿瘤研究领域中进展最快。随着肿瘤细胞的发生，肿瘤患者体内某些蛋白质会发生上调或下调，或产生新的与肿瘤关联的异常蛋白，而蛋白质芯片技术可以描绘出患者体液中所有蛋白质表达情况。根据正常与异常的蛋白质表达谱的差异，从而建立肿瘤的指纹谱，指纹谱的优点是不受任何单个肿瘤标志物的特异性灵敏度的限制，可以及早地反映肿瘤的发生、发展情况。对肿瘤的早期诊断、病情监测、疗效评估及预后均有重要意义。目前，蛋白质芯片用于肿瘤研究已经发现了包括与卵巢癌、前列腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌等相关的蛋白，并在肿瘤发病机理的研究领域亦取得了相当的进展。

1 前列腺癌

前列腺癌是男性最常见的肿瘤，前列腺特异性抗原（PSA）是检测前列腺癌的主要标志物,但由于其特异性低，因此在前列腺癌早期诊断中的应用受到了限制。运用蛋白质芯片质谱技术能快速地从细胞裂解物、血浆、精液中鉴定出4种检测前列腺癌相关标志物:前列腺特异抗原，特异性酸性磷酸酶，特异膜抗原、前列腺特异肽。结合激光俘获微切技术，从获得的纯前列腺癌细胞裂解液中先后发现了3个上调蛋白质，用蛋白质芯片技术可以检出通过血清前列腺的特异性抗原检测不出的前列腺癌患者［1］。

2 卵巢癌

卵巢癌常用的肿瘤标志物是CA125。在80%晚期患者中CA125升高，但在早期只有50%～60%增高，CA125单独作为标志物的阳性预测值较小，因此需寻找特异性和灵敏度更高的标志物。用疏水性C16蛋白质芯片检测56例卵巢癌和66例非恶性肿瘤患者的血清，结果发现在质/荷比值为534、989、2 111、2 251和2 465处的5个峰值同时变化，对于诊断具有重要意义。采用蛋白质谱结合生物信息学从卵巢癌患者血清中筛选出7个生物标志物，并纯化了其中3个标志物。结果显示，单个标志物的检测敏感性不如CA125，但由4个标志物组成的蛋白质谱模型则远比CA125敏感［2］。

3 乳腺癌

X光透视是目前人群体检早期发现乳腺癌行之有效的方法，但当病变被检测出时已有许多患者发生了转移，从而失去了治疗时机。因此如何及早发现乳腺癌是科研医务工作者努力的目标。从乳腺癌患者的血清样品中检测出一种28.3KD的蛋白质，而且它仅存在乳腺癌患者的血清中，研究人员设计出了NMP66试剂盒用其对可疑患者进行检测，结果发现这种蛋白质在乳腺的早期诊断上的特异性达到了100%。用标准生化法和免疫亲和层析法纯化乳腺珠蛋白复合物，用蛋白质芯片技术对其研究发现乳腺珠蛋白是一种有希望用于乳癌诊断的蛋白标志物。

4 小结

蛋白质芯片技术已经开始在各种肿瘤的研究中得到应用，并获得了一系列可喜的成果，除上述所列举的之外，蛋白质芯片技术在膀胱癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、直结肠癌等的诊断中亦均已开始应用，但在应用过程中亦发现诸多问题有待改进。主要存在的问题有：①蛋白质芯片制作繁复，而且结果检测需专门设备，因此需较高的成本。②不能全部捕获蛋白质信息。③实验条件要求较高，不易控制，导致实验结果可重复性相对不足。虽然蛋白质芯片技术在国内临床上接受尚需一定时间，但从目前应用来看，蛋白质芯片的高灵敏度对肿瘤的早期诊断和监测治疗结果都是过去常规方法所不能比拟的［3］。

【参考文献】

［1］A.Fafeh.moghadam p.stieber.肿瘤标志的合理应用［J］.中华检验医学杂志,2008,31(7):56.

［2］刘志刚,于永铎.癌胚抗原对大肠癌早期诊断的意义［J］.长春中医药大学学报,2008,24(2):223.

［3］赵 羽中，刘彦军.子宫动脉栓塞术治疗症状性子宫肌瘤58例［J］.长春中医药大学学报,2008,24(1):99

蛋白质检测 疾病早现形

来源:广州日报

蛋白质芯片实验室内设备

广州创新英雄

活到150岁，这是可能的事情吗？蛋白质芯片专家黄若磐认为，这就是他希望为之奋斗的目标。他表示，也许在我们这一代人身上，就能实现这个愿望。

蛋白质芯片技术，有助于提升医疗健康管理技术。患者只需要提供1毫升血清，就可以检测超过1000种蛋白标记物，并得到自身的血清蛋白谱基准线。通过持续跟踪，发现异常指标，提早进行干预，疾病就可以被扼杀在摇篮之中。这就是蛋白质芯片技术的神奇之处。

作为世界首个人类细胞因子蛋白质芯片的研发者，9年前，黄若磐教授带着自己的这项国际领先技术回到广州创业。如今，黄若磐已在广州建起全球种类最多、规模最大的蛋白质芯片生产线，年销售额上亿元。

独门优势：蛋白质检测全球最先进

黄若磐是国际知名的蛋白质芯片专家，他的另一个身份是广州瑞博奥生物科技有限公司董事长。他本科毕业于中山大学，随后在日本鹿儿岛大学获得博士学位。后来他到美国深造。2000年被聘为Emory大学助理教授和首席研究员。当时，业界通过芯片检测DNA，黄若磐就想，能否把这种技术用于蛋白质检测。

为了抢占技术制高点，他专门从西雅图搬到亚特兰大，一个人整天把自己关在实验室里做实验。“那半年，真是没日没夜。全部都要用手去操作，一个玻片上有几千个点要操作，当时也没有机器人，全部都要用手逐个点下来。一天下来，人都快虚脱了。”经过一年多的摸索，他终于研制出全球首个细胞因子蛋白质芯片，不过当时只能检测出23个指标。即便如此，整个学术界都为之轰动了。2002年，他在美国创立了RayBiotech公司，专门生产蛋白质芯片。

什么是蛋白质芯片？黄教授解释说，人体若发生病变，其血清蛋白会第一时间有所变化，通过蛋白质芯片，检测出以血清蛋白为生物标记物的变化，就可以在第一时间对患者病情作出判断。“医生可以采用蛋白质芯片技术，通过蛋白谱反映出人体的健康和疾病发生发展的动态变化，进而采用有效的预防或干预措施，实施精准治疗,将疾病扼杀在摇篮里。”

黄若磐说，他的蛋白芯片技术已经广泛应用于药物开发、疾病标志物筛选、药物作用靶点研究、健康管理等基础研究和临床应用领域。对于自己的蛋白质芯片，黄若磐充满自豪。“全世界做蛋白质检测我们是最先进的，我们能定量检测1500多种人类蛋白质，国际上一般只能检测几十个或几百个。”

广州创业：开发区热情邀请他来创业

2009年，受到广州开发区的热情邀请，黄若磐决定回国创业。“我看得出，广州当时是求贤若渴，为我提供建设实验室的用地，还有600万元启动资金，并为我们提供科技人员公寓，还有贷款方面的补贴。”黄若磐说，他被广州的诚意打动。2009年11月，黄若磐以广州开发区首批科技领军人才的身份来到广州，投资1000万美元成立了广州瑞博奥生物科技有限公司。

创业之艰辛，黄若磐至今仍记忆犹新。初到广州时，开发区到处都是农田，他是第一个入住香雪国际公寓的专家。那里没有吃饭的地方，也打不到车。当时，很多美国的博士都劝他不要回来。“他们说，你都20年没回国了，玩得转吗？但我觉得我是中国人，这项技术应该造福中国百姓。”

他的蛋白质芯片在美国基本上是“皇帝的女儿不愁嫁”。但在中国创业之初，他只能先找到经销商，通过让利，让他们协助销售。经过差不多5年的摸索，黄若磐逐渐摸索到在中国经营企业的诀窍。如今，公司已经发展到200人规模，产品种类达上万种，年销售额达到上亿元。

黄若磐的技术在市场上一出现，就备受追捧。中山大学肿瘤医院、中山一院、北京安贞医院等，都利用该技术来为病人管理寻找新方法。辉瑞、默沙东等世界十大药企和斯坦福、哈佛等研究机构都在使用瑞博奥的技术进行新药研发。

技术应用：检测肿瘤用芯片很快进市场

在对于如何进行技术攻关这个问题上，黄若磐给出了自己的答案。

在高通量技术方面，需要开发可同时检测超过5000种人类蛋白质的芯片，基本覆盖全部与疾病相关的蛋白质。另外，需要开发可以同时检测所有信号通路及细胞活动相关蛋白变化的芯片。他表示，他正在开发可以同时检测上百种自身免疫抗体和过敏反应的蛋白质芯片，推进蛋白质芯片技术在体外诊断方面的应用，首批芯片将用于检测肿瘤多项指标，如肝癌、肺癌、胃癌的芯片，很快会进入市场。

在快速诊断方面，黄若磐的团队正在开发新一代分辨技术和平台，可在几分钟之内检测血液蛋白水平变化，为临床快速诊断提供有价值的信息。

在高灵敏检测方面，黄若磐表示其团队将采用分子计数法，开发一系列灵敏度比传统技术提高上千倍的产品。

黄若磐为自己的事业做出了总结：要在健康管理和临床诊断研究上花大工夫，要为人类活到150岁做贡献。这并非天方夜谭，而是完全有可能实现。我相信，活到150岁，在我们这一代人身上就有可能实现。

黄若磐

国际知名的蛋白质芯片专家，致力于蛋白芯片、生物标记物、肿瘤生物学和信号转导研究，已发表论文100多篇。2001年初研制和开发出世界上首个人类细胞因子蛋白质芯片。2002年在美国创立专门生产和研制蛋白质芯片的公司RayBiotech。该公司自行研发的蛋白质芯片产品多达上万种，成为全球领先的蛋白质芯片研发机构。他先后获得“广州市创业领军人才”、国家“千人计划”专家、“广东省引进创新团队”等殊荣。

应用领域

协助医学诊断

用于抗体药物和靶向药物的研制

健康管理

精准治疗

……

创新感言

在广州工作多年，黄若磐深切感受到广州发展生物医药的底子越来越厚实。

不过他同时表示，广州在生物医药领域依然缺一些在世界范围内具有广泛影响力的领军企业和项目，相关基础学科人才还比较欠缺。广州提出要大力发展生物医药产业，但这方面的尖端人才和来自国家的项目支持，比如863计划项目等，还需要加大力度引进和争取。

对话

蛋白质芯片技术 仍存三大瓶颈

记者：蛋白质芯片技术目前还存在哪些瓶颈？

黄若磐：第一，高通量技术上有待增强。现在一次可以把上千种蛋白质检测出来，但范围还需扩大。

第二，高灵敏度有待提高。如果浓度很低的蛋白质，检测起来难度会大很多。

第三个挑战是快速诊断。比如，在临床上，患者突然得了心脏病，必须要尽快出检测结果，才能给他提供诊断方案。（肖欢欢）

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