蛋白质芯片技术在肿瘤检测中的应用

蛋白质芯片技术在肿瘤研究领域中进展最快。随着肿瘤细胞的发生，肿瘤患者体内某些蛋白质会发生上调或下调，或产生新的与肿瘤关联的异常蛋白，而蛋白质芯片技术可以描绘出患者体液中所有蛋白质表达情况。根据正常与异常的蛋白质表达谱的差异，从而建立肿瘤的指纹谱，指纹谱的优点是不受任何单个肿瘤标志物的特异性灵敏度的限制，可以及早地反映肿瘤的发生、发展情况。对肿瘤的早期诊断、病情监测、疗效评估及预后均有重要意义。目前，蛋白质芯片用于肿瘤研究已经发现了包括与卵巢癌、前列腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌等相关的蛋白，并在肿瘤发病机理的研究领域亦取得了相当的进展。

1 前列腺癌

前列腺癌是男性最常见的肿瘤，前列腺特异性抗原（PSA）是检测前列腺癌的主要标志物,但由于其特异性低，因此在前列腺癌早期诊断中的应用受到了限制。运用蛋白质芯片质谱技术能快速地从细胞裂解物、血浆、精液中鉴定出4种检测前列腺癌相关标志物:前列腺特异抗原，特异性酸性磷酸酶，特异膜抗原、前列腺特异肽。结合激光俘获微切技术，从获得的纯前列腺癌细胞裂解液中先后发现了3个上调蛋白质，用蛋白质芯片技术可以检出通过血清前列腺的特异性抗原检测不出的前列腺癌患者［1］。

2 卵巢癌

卵巢癌常用的肿瘤标志物是CA125。在80%晚期患者中CA125升高，但在早期只有50%～60%增高，CA125单独作为标志物的阳性预测值较小，因此需寻找特异性和灵敏度更高的标志物。用疏水性C16蛋白质芯片检测56例卵巢癌和66例非恶性肿瘤患者的血清，结果发现在质/荷比值为534、989、2 111、2 251和2 465处的5个峰值同时变化，对于诊断具有重要意义。采用蛋白质谱结合生物信息学从卵巢癌患者血清中筛选出7个生物标志物，并纯化了其中3个标志物。结果显示，单个标志物的检测敏感性不如CA125，但由4个标志物组成的蛋白质谱模型则远比CA125敏感［2］。

3 乳腺癌

X光透视是目前人群体检早期发现乳腺癌行之有效的方法，但当病变被检测出时已有许多患者发生了转移，从而失去了治疗时机。因此如何及早发现乳腺癌是科研医务工作者努力的目标。从乳腺癌患者的血清样品中检测出一种28.3KD的蛋白质，而且它仅存在乳腺癌患者的血清中，研究人员设计出了NMP66试剂盒用其对可疑患者进行检测，结果发现这种蛋白质在乳腺的早期诊断上的特异性达到了100%。用标准生化法和免疫亲和层析法纯化乳腺珠蛋白复合物，用蛋白质芯片技术对其研究发现乳腺珠蛋白是一种有希望用于乳癌诊断的蛋白标志物。

4 小结

蛋白质芯片技术已经开始在各种肿瘤的研究中得到应用，并获得了一系列可喜的成果，除上述所列举的之外，蛋白质芯片技术在膀胱癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、直结肠癌等的诊断中亦均已开始应用，但在应用过程中亦发现诸多问题有待改进。主要存在的问题有：①蛋白质芯片制作繁复，而且结果检测需专门设备，因此需较高的成本。②不能全部捕获蛋白质信息。③实验条件要求较高，不易控制，导致实验结果可重复性相对不足。虽然蛋白质芯片技术在国内临床上接受尚需一定时间，但从目前应用来看，蛋白质芯片的高灵敏度对肿瘤的早期诊断和监测治疗结果都是过去常规方法所不能比拟的［3］。

【参考文献】

［1］A.Fafeh.moghadam p.stieber.肿瘤标志的合理应用［J］.中华检验医学杂志,2008,31(7):56.

［2］刘志刚,于永铎.癌胚抗原对大肠癌早期诊断的意义［J］.长春中医药大学学报,2008,24(2):223.

［3］赵 羽中，刘彦军.子宫动脉栓塞术治疗症状性子宫肌瘤58例［J］.长春中医药大学学报,2008,24(1):99

河南癌症组织芯片（HCTM）消化道系列组织芯片研制成功

近日，河南省肿瘤医院生物样本中心经过数月的攻关，成功研制出首款消化道系列组织芯片。

组织芯片实物图

此次研制的组织芯片共17种，包含胃6种，食管3种，结直肠2种，贲门2种，综合芯片2种，胰腺1种、肝脏1种类型。芯片孔径尺寸1.5毫米~2毫米，孔芯数30个~100个。每种芯片含正常组织对照，消化道芯片的研制成功也为后续的不同类型芯片研发奠定了基础。

据了解，组织芯片又称组织微阵列 。它是从许多供体蜡块中凿出数十至上千个圆形供体，按照设计整齐地排放在一个蜡块上制成组织切片的技术。

一块邮票大小的玻片上，存放着几百个直径小于1毫米、厚度只有4微米的生物样本（称为组织芯片），经仪器读取后，研究人员就能看到细胞形状、结构、病变，同时附有患者家族史、生活习惯、临床资料等信息。

制作组织芯片

“如果把科学研究比作‘做饭’，那么基因组测序、高通量芯片等研究平台与试剂就是锅碗瓢盆、油盐酱醋。而生物样本就是‘米’，‘米’的质量越好，做出来的饭就越香。”河南省肿瘤医院生物样本中心副主任张成娟 说。

传统的肿瘤组织切片处理技术相对落后，在一个蜡块内包埋一个组织标本，因此只能切出含有一份组织样本的切片。不利于快速高效进行大量肿瘤组织标本的处理，同时多个肿瘤组织切片标本之间不可避免的存在各种误差。

张成娟说：“低效率已难以满足科学研究的需求。组织芯片能够有效利用处于正常或患有疾病状的组织标本，对组织标本中的细胞、蛋白、核酸等生物组分快速、高效、准确的检测，使实验效率大大提高。”

组织芯片相比传统的切片更节省材料，一个芯片上能放多个患者的标本，如果芯片是70个孔，最多能放70个患者的标本，每个芯片根据需求定做。

组织芯片阵列模拟图

河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任、临床研究部主任刘艳艳 介绍：“组织芯片信息量大、对比性强，可按不同的需要进行排列组合设计，在做临床研究时，能够更方便、成本更低、信息更完整地使用肿瘤资源，一次性实验即可获大量结果，节约时间，实验条件基本保持一致，能够减少实验误差。”

“组织芯片的最大优势在于便于质量控制，节省时间、节省试剂及研究经费。它作为一项新兴的生物学研究技术, 与二代测序技术配合使用，在寻找肿瘤基因变异及分子标志物中有很好的互补作用。”河南省肿瘤医院生物样本中心主任马杰 说，“组织芯片提供了肿瘤诊断和预后的分子标志物的批量检测，在肿瘤研究中发挥着不可取代的作用。

生物样本中心介绍

河南省肿瘤医院生物样本中心 成立于2007年，职责是收集、保藏肿瘤组织、血液、骨髓、细胞等样本，并对其进行科学的管理和质量控制。目的是搭建样本资源的开放共享平台，为肿瘤的基础和临床研究提供保障。生物样本中心总建筑面积800m2，包括样本处理、样本存储、信息处理、实验区及办公区。

目前配备有自动化液氮存储系统1套、气相液氮系统一套、超低温冰箱19台、便携式液氮罐5个、样本信息管理系统及实验室离心机等常规设备一套。目前样本存储量达40万份，包括食管肿瘤、肺肿瘤、胃肠道肿瘤，以及乳腺肿瘤、骨肿瘤、甲状腺肿瘤、淋巴瘤等，涵盖新鲜组织、血浆、血清、白细胞、尿液等多种类型，支持了国际合作项目等多项课题。样本中心秉承“规范管理、开放共享”的理念，参照国际生物及环境样本库协会（ISBER）指南和中国医药生物技术协会组织生物样本库行业标准，详细制定了各项标准操作流程，并与2018年顺利通过了科技部人类遗传资源审批。近年来与中国疾控中心和美国福瑞德-哈钦森癌症研究中心（FHCRC）等的合作大大提升了中心的标准化建设进程，为医院转化研究提供支撑服务。

专家介绍

马杰

河南省肿瘤医院临床病理中心副主任，国家卫健委病理质控中心分子病理质控组委员，中华病理学会分子病理专委会委员，中华肿瘤学会CSCO病理专委会委员，中国抗癌协会肿瘤病理专委会肿瘤分子病理协作组副组长，中华医学会病理PQCC专委会委员，河南省肿瘤研究院基础研究所副所长，河南省肿瘤靶向基因研究中心副主任，河南省抗癌协会肿瘤标志物委员会副主委，河南省病理学会分子病理组组长。2008年、2009年获省科技进步奖2项，2010年获省先进技术引进奖1项，近5年来发表学术论文13篇。

张成娟

河南省肿瘤医院生物样本中心副主任，医学博士，美国明尼苏达大学Hormel研究院访问学者，郑州大学硕士研究生导师。中国抗癌协会肿瘤标志专委会委员，河南省抗癌协会食管癌专委会常委。从事生物样本中心的建设和肿瘤化学预防及靶向治疗的相关研究。现主持国家自然科学基金、省科技攻关计划项目（国际科技合作）等课题研究工作，获省科学技术成果奖二等奖1项，省医学新技术引进奖二等奖2项，近4年来发表论文19篇，包括第一作者7篇。

责编：庞红卫

作者：陈玉博

编辑：常 榕

图片：生物样本中心提供

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